Dopo essere sfuggito alla morte, John Wick si nasconde sottoterra a New York con il Re di Bowery, preparandosi alla vendetta contro la Gran Tavola.
Inizialmente John si reca in Marocco e uccide Il Reggente, l'unico individuo al di sopra della Gran Tavola. Tale evento fa sì che il direttore del New York Continental Hotel Winston Scott e il suo concierge, Charon, vengano convocati dal Marchese Vincent de Gramont, un membro di spicco della Gran Tavola, il quale ha appena ricevuto pieni poteri e risorse da essa per fermare John.
Per il suo fallimento nell'assassinare John, de Gramont priva Winston delle sue funzioni di direttore, fa distruggere il Continental e giustizia Charon. De Gramont si reca quindi a Parigi e arruola Caine, un assassino cieco in pensione della Gran Tavola e vecchio amico di John, per ucciderlo, minacciando di uccidere altrimenti sua figlia. John si rifugia all'Osaka Continental, gestito dal suo amico Shimazu Koji. Gli assassini di De Gramont, guidati dal suo braccio destro Chidi, arrivano con Caine per uccidere John. Akira, figlia di Koji e concierge dell'hotel, ordina l'evacuazione dell'albergo e si unisce al padre, a John e al personale dell'hotel per combattere gli assassini della Gran Tavola, con il risultato che Akira viene ferita. Nella sua fuga, John combatte un'altra ondata di assassini, seguito da Caine.
I due vengono interrotti da "Mr. Nobody", un sicario che insegue John per un contratto e che lo lascia andare dopo aver deciso che i soldi promessi per la sua taglia sono ancora insufficienti. Nella fuga, Caine uccide Koji in un duello e Akira fugge giurando vendetta.
John torna a New York e incontra un Winston vendicativo sulla tomba di Charon. Al fine di farlo uscire fuori dal violento e sanguinoso circolo vizioso in cui ormai si ritrova da troppo tempo, Winston suggerisce a John di sfidare de Gramont a duello poiché, secondo le antiche regole della Tavola, la vittoria lo libererebbe dai suoi obblighi verso di essa. In base alle stesse regole però, John può chiedere un duello solo per conto di una famiglia criminale che siede alla Gran Tavola. Avendo precedentemente reciso i suoi legami con la Ruska Roma, John si reca al loro quartier generale a Berlino per riunirsi al sindacato. Sua sorella adottiva Katia accetta di far rientrare John nella famiglia in cambio dell'uccisione di Killa, un membro tedesco della Gran Tavola che ha ucciso il padre di lei. Così John lo trova nel suo nightclub e lo uccide in un turbolento corpo a corpo, ottenendo il reintegro nella Ruska Roma. In questo modo, sfida formalmente de Gramont attraverso Winston, che chiede anche la ricostruzione del Continental di New York con il suo reintegro come manager in caso di vittoria di John. A Parigi, John e de Gramont decidono i parametri del loro duello in un incontro moderato dall'Harbinger, l'emissario della Tavola. De Gramont, com'è suo diritto, nomina un riluttante Caine per combattere al suo posto. Il duello si svolgerà all'alba successiva al Sacré-Cœur, e l'Harbinger informa John che sia lui che Winston saranno giustiziati se non si presenterà in tempo. Il Re di Bowery li raggiunge a Parigi per dare a John una nuova arma e un completo balistico.
De Gramont cerca di impedire a John di presentarsi al duello mettendo su di lui una taglia di 26 milioni di dollari. John combatte contro orde di assassini sulla strada per il Sacré-Cœur, tra cui Mr. Nobody (il quale spinge un infuriato De Gramont ad elevare ulteriormente la taglia di John a 40 milioni di dollari per entrare finalmente in azione), che tuttavia smette di dare la caccia all'uomo dopo che questi ha salvato il suo cane dall'essere ucciso da Chidi. In memoria della loro vecchia amicizia, Caine interviene e aiuta John a lottare per salire le scale che portano al Sacré-Cœur, eliminando tutti i mercenari che si trovano davanti; Chidi quasi uccide John, ma viene sbranato dal cane di Mr.Nobody, per poi essere giustiziato da quest'ultimo con una fucilata in pieno volto. John e Caine raggiungono appena in tempo la chiesa per il duello. Armati di pistole, John e Caine si sfidano, ferendosi reciprocamente nei primi due turni. Al terzo round, tuttavia, Caine riesce a sparare a John, ferendolo gravemente allo stomaco. Volendo giustiziare personalmente John, l'arrogante de Gramont strappa di mano la pistola a Caine per giustiziare John, ma quest'ultimo, che astutamente non aveva ancora fatto fuoco nel terzo round, gli spara in testa, uccidendolo e ponendo fine alla sua salita al potere. L'Harbinger dichiara concluso il duello, concedendo a Caine e John la libertà dalla Gran Tavola e ripristinando la posizione di Winston. Finalmente libero, ma indebolito dalle numerose ferite riportate, John si siede sui gradini delle scale di fronte alla chiesa e, dopo aver ammirato l'alba e aver riflettuto sul suo matrimonio e sulla sua vita, si accascia a terra dopo aver invocato il nome di Helen, la sua amata moglie defunta.
Qualche tempo dopo, Winston e il Re di Bowery, che ha adottato il cane di John, si trovano al cimitero, dove danno l'addio al loro amico dopo averlo seppellito proprio accanto ad Helen.
Nella scena post-credits, Caine si trova a Parigi. Mentre cerca di avvicinarsi alla figlia per poterla finalmente riabbracciare, viene avvicinato dalla vendicativa Akira, armata di coltello.
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