Basato sull'omonimo personaggio della Marvel Comics, il film è co-prodotto da Columbia Pictures e Marvel Studios e distribuito da Sony Pictures. È il sequel di Spider-Man: Far from Home (2019) e il ventisettesimo film del Marvel Cinematic Universe (MCU). Scritto da Chris McKenna ed Erik Sommers, il film ha come protagonista Tom Holland nel ruolo di Peter Parker / Spider-Man, affiancato da Zendaya, Benedict Cumberbatch, Jacob Batalon, Jon Favreau, Marisa Tomei, J. B. Smoove, Benedict Wong, Willem Dafoe, Alfred Molina, Jamie Foxx, Thomas Haden Church e Rhys Ifans.
In seguito agli eventi di Spider-Man: Far from Home, la vita di Peter Parker viene stravolta dopo che Mysterio rivela al mondo l'identità di Spider-Man. Peter chiede aiuto a Stephen Strange affinché usi la magia per far dimenticare a tutti che Peter Parker è Spider-Man, ma l'incantesimo non va come previsto e Peter si ritrova a dover affrontare nemici provenienti da altri universi e a scoprire cosa significa davvero essere Spider-Man.